Um die gefeierte Sängerin Emilia Marty rankt sich ein Geheimnis: Sie heißt in Wahrheit Elina Makropulos und ist über dreihundert Jahre alt. Ihr Vater hatte einst mit einem Experiment die lange Lebensdauer bewirkt. Doch nun müssen Leben, Schönheit und Jugend der Sängerin wieder verlängert werden, und dafür benötigt sie dringend die geheime Formel ihres Vaters...

Vorlage der Handlung ist das gleichnamige Theaterstück des renommierten tschechischen Dichters Karel Čapek. Den Text richtete Janáček selbst ein und übernahm ihn in gekürzter Form wörtlich.

Die Geschichte über die Unsterblichkeit faszinierte ihn: "Es hat mich gepackt", schrieb er, "das Fürchterliche, das Menschlich-Gefühlvolle, das niemals ein Ende haben wird." Doch Janáček spürte Mitleid mit der dreihundertjährigen Schönheit, die so lange leben muß: Ein unsichtbarer Chor kommentiert Emilia Martys Tod mit den Worten "Wir sind so glücklich" - glücklich, weil wir leben, lieben und sterben dürfen.

Zwei Jahre arbeitete Janáček an seiner Oper, deren Dialoge er mit der für ihn typischen Sorgfalt hinsichtlich Sprachmelodie und Atmosphäre vertonte. Er verzichtete auf Arien und komponierte in einem rezitativischen Stil, der den komplizierten Inhalt verständlich macht.

Mit ihrer utopischen Handlung ist "Die Sache Makropulos" ein Unikum in der Operngeschichte. Die Uraufführung 1926 in Brünn war ein großer Erfolg für den einundsiebzigjährigen Janáček. In der internationalen Opernszene hat sich das Werk erst spät durchgesetzt und gilt bis heute als spannender Geheimtip, als Musterfall eines Musiktheaters, das die gewohnten Pfade verläßt und den Zuschauer mit neuen Mitteln "packt".

"...komplettiert der großartige Janáček-Erfolg eine Premieren-Trias ... man wird sich an den Sommer 2011 noch lang erinnern" (Salzburger Nachrichten).