Mailand 1770: Der 14jährige Mozart erhält den Auftrag, eine Opera seria für das Teatro Regio Ducale zu schreiben. Man entscheidet sich für die Vertonung eines Dramas von Jean Racine: Die Geschichte von Mithridates, König von Pontos, dessen Reich um 100 vor Christus an der südlichen Schwarzmeerküste lag.
Das Historiendrama "Mitridate, re di Ponto" bringt einen Generationenkonflikt um Liebe, Tod und Staatsraison auf die Bühne: Mitridate hat auf einem Feldzug gegen die Römer seine junge Verlobte, die griechische Prinzessin Aspasia, in der Obhut seiner beiden Söhne, Sifare und Farnace, zurückgelassen. Um alle auf die Probe zu stellen, läßt Mitridate das Gerücht seines Todes verbreiten. Es kommt, wie es kommen muß: Sifare und Farnace konkurrieren um Aspasias Gunst; Farnace will sogar seine Verlobte Ismene sitzenlassen!
Doch Mitridate kehrt zurück. Seine Söhne will er bestrafen, und Aspasia läßt er mitteilen, daß er sie noch am gleichen Tag heiraten will. Aspasia kann sich nicht entscheiden, denn sie ist Sifare zugetan; andererseits fühlt sie sich Mitridate gegenüber verpflichtet.
Zum persönlichen Konflikt kommt noch ein politischer: Sifare will gegen die Römer kämpfen, Farnace jedoch neigt dazu, mit den Gegnern Frieden zu schließen.
Mitridate fühlt sich von beiden verraten: Von Farnace wegen vermeintlicher Kollaboration mit den Römern, von Sifare wegen seiner Liebe zu Aspasia. Er läßt kurzerhand beide festnehmen; sie sollen mit dem Tod bestraft werden.
Aspasia und Ismene versuchen, den König zu besänftigen. Mitridate verlangt, daß Aspasia zu ihm zurückkehrt, doch sie lehnt ab. Mitridate überläßt ihr ein Giftfläschchen und zieht in den Kampf gegen die Römer. Sifare steht seinem Vater in der Schlacht bei, während Farnace von römischen Söldnern befreit wird.
Mitridate tötet sich, um nicht den Römern in die Hände zu fallen. Sterbend gibt er Aspasia seinem Sohn Sifare zur Frau und ernennt ihn zum Nachfolger. Als Mitridate erfährt, daß selbst sein Sohn Farnace zur späten Vernunft gekommen ist und die Römer bekämpft hat, verzeiht er auch ihm.
Schwere Zeiten brechen an für die römischen Tyrannen, denn nun sind in Pontos alle im Widerstand vereint.

"Der Originalklang-Spezialist Minkowski, seine sensationellen Musiciens du Louvre Grenoble und das von ihm handverlesene Sängerensemble ließen im Residenzhof hörbar werden, wie sehr Mozart schon hier an den Zäunen der Konventionen rüttelte, wie sehr seine Charaktere in wichtigen Momenten aus ihren morsch werdenden Schablonen ausbrechen wollen. Das barocke Affektdröhnen und Rampenstehen soll bald passé sein, kleinere Gesten der Empfindsamkeit wollen jenseits des Rahmens des Bekannten formuliert und betont werden. Minkowski schafft diese Gratwanderung, an deren Horizont schon die späteren Opern aufscheinen, traumwandlerisch sicher, er kann das vitale, hellwache Orchester in einem Moment ruppig Angst und Schrecken verbreiten lassen, um im nächsten filigrane Details zu flüstern. Ein Traum-Fundament, auf dem Sänger bestens aufbauen können." (Hamburger Abendblatt)